通道阻滞药（calcium channel blocker , CCBs)是上个世纪60年代繁荣起来的拥有紧张表面事理和实用代价的一类药物，是血汗管药物斟酌的一大打破。

　　通常能阻遏细胞内饱吹钙扩张或窒碍饱吹钙与细胞内“钙团结卵白”团结的药物，都能够为拥有钙拮抗功用。

　　1883年，英国内科医师、心理学家林格（Sidney Ringer，1835～1910，林格氏液即复方氯化钠打针液的发现者）正在离体蛙心实习中涌现，用不含钙和钾的心理盐水灌注蛙心，不行支柱心肌的紧缩；用含少量的钙和钾的心理盐水灌注时，蛙心可陆续跳动数幼时。而正在此前心理学家平日运用心理盐水行动灌液，只可使田鸡心脏保留约半幼时的跳动。林格即是云云涌现了这种以他名字定名的溶液。这种溶液对实习心理学的奉献颇大。

　　林格据此第一次提出Ca2+是支柱蛙心跳动的必定离子。1901年，人们将这一巡视结果扩展到腻滑肌的紧缩。60多年后，即20世纪40年代，日本的Kamada和Kinosita（1943年），美国的Heibrunn和Wiercinski （1947年）涌现，将Ca2＋直接列入肌肉纤维，可使肌肉形成紧缩，而其他离子如Na＋、K＋、Mg2＋等没有云云的功用。由此勉励起人们对钙的细胞内功用的极大趣味。现正在领悟到钙离子到场了通常的细胞代谢历程，平日被以为是普通存正在的第二信使。

　　CCBs的涌现源于筛选出的冠状动脉扩张剂的药理学斟酌。20世纪60年代早期，许多造药公司初阶了一项针对冠状动脉轮回的药物研发项目，以涌现用于调整心绞痛的冠状动脉扩张剂。个中就包含德国赫希斯特化学公司研造出的代号“512”的药物。两年后终归有收场果：来自欧洲各国的1000名心绞痛患者参与的试验中，70%以上对这种造剂作出反映。这个药即是普尼拉明（prenylamine），它得到 “心可定”这个商品名，并被宇宙上20多个国度采用，但未能使这一造剂被美国采用。

　　而另一家造药公司，德国克诺尔公司的化学家费迪南德·登格尔正在1959年合成了D 365。登格尔猜度这种物质有镇痛和部分麻醉的特征，不过也影响血压和血管。1961年夏季对人的心脏的进一步试验表明白这一猜念。接着举行了两年仓皇的临床试验。1963年9月，克诺尔公司推出了这种造剂，它被叫做维拉帕米（verapamil），商品名“异搏定”，对某些心律反常疗效很好。

　　这两类药物是若何阐扬冠脉扩张功用的呢？两家公司无法对其产物进一步的功用机造做出注解。为此，两家公司向德国弗莱堡大学心理学教育弗兰克斯泰因（Albretch Fleckenstein，1917-1992）求教，看看他能否办理这一题目。

　　弗兰克斯泰因1917年出生于德国阿斯查芬堡。第二次宇宙大战结束了他的职业生存；正在此时刻，他行动美国队伍的战俘被合了两年。跟着二战的了局，弗兰克斯泰因得以正在海德堡大学药理学系艾希霍尔茨教育的诱导下，于1947年竣工了药理学和毒理学的“练习”。

　　久远此后弗兰克斯泰因的特意规模就从来是离子斟酌和心肌能量供应。他的斟酌纠合正在高能磷酸盐、心肌紧缩性和兴奋-紧缩耦合的代谢方面之间的相合。当他重醉正在这项就业时，他对阳离子与心肌紧缩历程的互相功用形成了趣味。

　　这回他从速与同事一齐发展了药物的斟酌。通过离体豚鼠肌实习，他们涌现这两种新药能够扩张冠状动脉，但同时也惹起肌肉的舒张，即拮抗肌肉的紧缩。他们因袭了简陋的从从林格氏液中去掉Ca2+对心脏影响的实习，结果涌现维拉帕米对心脏的功用与溶液中去掉Ca2+后功用一样，能低落心脏的紧缩性，而不影响Na+依赖性手脚电位的变更和幅度。这些效应与β受体阻断剂有着昭彰的差异，能够通过升高钙离子、肾上腺素能儿茶酚胺的浓度或强心苷来迟缓中和，克复Ca2+对心肌的紧缩功用。

　　正在1963年11月到1964岁首夏这段较短的时光内，弗兰克斯泰因就云云涌现了一种簇新的分子层面上的功用机造。这两种新药既低落心肌紧缩力，又不影响其手脚电位，相同心肌细胞脱钙气象，又能够使兴奋紧缩脱偶联，并且，这种禁止功用能够被钙离子逆转。于是，依据锐利的直觉，弗兰克斯泰因以为这两种药物肯定是阻断了钙离子的内流。他于1967年偶然地运用了“钙拮抗剂（calcium antagonists）”这一术语。

　　就正在这个时期，英国药理学家内勒（Winifred G. Nayler）博士向弗兰克斯泰因供应了硝苯地平样品，并提出硝苯地平也或许是一种CCBs。弗兰克斯泰因表明硝苯地平不只是一种CCBs，并且是他测试过的最有用的CCBs。跟着时光的推移，CCBs渐渐成为调整心绞痛、高血压及某些类型心律反常的新药物。

　　1959年脑益嗪曾行动抗晕动病的抗组胺药用于临床。几年后，涌现脑益嗪拥有健旺的抗血管紧缩活性，惹起药理学家的趣味。直到1968年，才领悟到它的抗血管紧缩功用机造是禁止钙通道、阻遏钙离子内流的结果。

　　Fleckenstein还涌现了异丙肾上腺素与心肌钙调素渗出的相合。他涌现，阻断由钙依赖性ATP酶的太过激活而形成的高能磷酸盐，能够提防随后的心肌坏死。这些都与CCBs的功用相合。

　　弗兰克斯泰因团队的斟酌表白，完全特异性的CCB都可作对已标识的Ca2+进入心肌的摄取，提防细胞内无益的Ca2+超载惹起心肌坏死；它们还能够阻断血管腻滑肌的兴奋-紧缩耦合，从而低落Ca2+依赖的冠状动脉血管张力，中和完全类型的实习性冠状动脉痉挛。弗兰克斯泰的实习室判决了相当数主意合适这些程序的物质，包含D 600，硝苯地平，尼鲁地平（niludipine,），尼莫地平，哌可昔林（perhexiline），芬迪林（fendiline），terodiline。

　　采用电压钳手艺的斟酌，这些拮抗剂根基上充任舒徐通过肌膜的Ca2+流入的特异性禁止剂，但不(或唯有细微)影响急速的Na+电流。钙离子通道存正在多种亚型，以及正在百般构造器官散布及心理特征均有亲昵相合。放射化学和电心理学斟酌声明电压依赖性L型钙通道是二氢吡啶CCB功用的细胞靶标。modulated受体表面有帮于理会它们的亲和力可随动脉细胞膜电位产生变更。英国药理学家内勒刻画了他与弗兰克斯泰因合于钙拮抗剂术语的商酌。包含内勒正在内的少许药理学家以为“钙通道阻滞剂”特别合意。弗兰克斯泰因像往常一律淳厚而简陋地说，钙拮抗剂这个词更合意，由于他念到了这个名称。

　　弗兰克斯泰因的这些奉献鼓励了宇宙界限内合于钙离子阻滞学说的表面和临床斟酌与繁荣，宣布了成千上万篇论文，并形成了紧张的调整效率。弗兰克斯泰因曾得到阿尔伯特·爱因斯坦宇宙科学奖、美国临床药理学学会卓绝斟酌员奖、国际心脏斟酌学会卓绝心脏病斟酌奖，以及美国药理学和实习调整学会（ASPET）宣告的卓绝根底药理学斟酌奖等信誉。

　　到上世纪70年代末，CCBs被通常给与用于百般血汗管适合症，包含高血压、心律反常、心绞痛、动脉粥样硬化。CCBs低落高血压患者的血压升高，但不会转折寻常血压受试者的血压。正在L型和T型通道上都有活性的药物可使慢性肾病患者特别受益。CCBs的操纵依然超越了血汗管体系，正在雷诺气象、偏头痛、精神病理性难过和蛛网膜下腔出血中的功用屡被报道。

　　早正在1881年，德国化学家Arthur Rudolf Hantzsch (亚瑟·鲁道夫·韩奇，1857-1935)合成出第一个1, 4-DHPs（二氢吡啶）化合物，且成为合成该类化合物的人名反映——韩奇反映，但时隔62年(1943年)才涌现1, 4-DHP类化合物拥有药理活性。

　　1964年，拜耳公司的化学家弗里德希.博塞特博士和专攻轮回造剂的药物学家武尔夫.法特尔的协作，合成了多种二氢吡啶化合物。个中一种希罕引人醒目：它最昭彰地改正了心脏冠状血管中的血液滚动。斟酌职员将1mg造剂送到狗的舌黏膜上，两、三分钟后其心脏冠状血管里的血流就会扩张，这种功用随后会延续数幼时之久。这一化合物即是硝苯地平（肉痛定）。

　　1975年硝苯地平最先正在德国上市用于调整心绞痛。因为该药不只扩张冠状动脉，并且也扩张表周血管，1980年硝苯地平被接受调整高血压，正在50个国度取得认可并被给与，1982年它得到美国接受。

　　“地尔硫卓”行动钙拮抗剂中的第三种紧张药物（继维拉帕米、硝苯地平之后）于1975年正在日本造药公司Tanabe Seiyaku（田边）的实习室得到胜利。日本斟酌职员原来念用苯并噻唑类的化合物研发一种抗抑郁药。然而正在第一次试验时却涌现这些化合物可以扩张血管。今后原委多次试验，Tanabe Seiyaku的科学家们确信，原有的苯并噻唑类的衍生物属于弗兰克斯泰因提出的钙拮抗剂之列。1981年，地尔硫卓正在德国得到接受上市。地尔硫卓正在美国若干年来从来是发卖量较大的血汗管药物。

　　1992年拜耳公司将革命性的排泄泵控释手艺与硝苯地平相团结，研造胜利硝苯地平控释片。1992年，辉瑞造药公司推出第三代二氢吡啶钙拮抗剂氨氯地平。该药拥有差异于其它CCBs的药代动力学特质，包含起效舒徐，功用历久，生物利费用高，血浆峰谷水准分歧相对较幼。该药起效舒徐与耽误的肝转运速度以及与L型钙通道团结位点的舒徐团结相合。相反，氨氯地平功用时光的耽误是因为从血浆中舒徐驱除和从团结位点舒徐差其它结果。由此形成的有益影响包含无反射性心动过速，血浆儿茶酚胺水准和肾素活性稳定，以及可以做到逐日一次给药的有用调整。

　　因为氨氯地平用药安笑、降压平定，依然成为最常用的抗高血压药物。早正在2003年其发卖额就高达43亿美元。目前正在美国发卖的CCBs到达10种之多，包含平片造剂和气释造剂，个中氨氯地平成为最多的单片复方造剂的因素之一。

　　公多半地平类分子拥有手性。手性药物是以简单对映体运用，以到达减幼剂量、低落不良事变产生与低落人体对药物代谢、驱除担当。因为氨氯地平是带有胺基的碱性化合物，采用酒石酸等拆分剂能够很利便地举行化学拆分。苯磺酸左旋氨氯地平去除了氨氯地平中右旋因素，它是我国自帮研发的第一个手性降压药物，也是我国具有独立常识产权的抗高血压药物。

　　电压门控的钙离子通道寻常分为L、N、P和T亚型。L-型钙通道，是细胞兴奋时钙内流的最要紧途径.。因为二氢吡啶类（DHPs）钙阻滞药选拔性的功用于此类钙通道，于是又称为DHPs敏锐的钙通道。

　　L-型钙通道α1亚基起码含有三种差异类型的钙通道阻滞药（二氢吡啶类、地尔硫卓类及苯烷胺类）的团结受体。这些团结受体是差异的，个中苯烷胺类（如维拉帕米）及地尔硫卓类团结位点正在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的团结位点正在细胞膜表侧。钙通道阻滞药与通道上的受体团结后，通过低落通道的盛开概率（p）来删除表Ca2+内流量。近来还涌现钙通道阻滞药与钙通道的团结力和膜去极化呈正比，即通道盛开概率越高，钙通道阻滞药与通道团结力越强。

　　第3代新的双氢吡啶类钙通道阻断剂中的manidipine，,nilvadipine, benzindamine和efonidipine能同时功用L及T型钙通道，对肾出球幼动脉也能舒张，故对肾性高血压有用，并起偏护肾脏功用。

　　1989年罗氏药厂从成千个化合物中，筛选出第一个选拔性T-通道阻滞剂-米贝地尔(Mibefradil)，商品名为博思嘉(Posicor)。1997年美国FDA已接受用于调整高血压和慢性安静型心绞痛。实习表白，米贝地尔对T通道的阻滞功用较对L型通道功用约强10倍；当T-型钙通道被全体禁止后，亦可禁止L-型钙通道。米贝地尔上市一年后被爆出告急的药物互相功用及由此形成的致死性不良反映而被迫撤市。

　　斟酌职员进一步领悟到电压门控钙通道家族成员又有P/Q-型钙通道亚基-Ca（V）2.1、N-型钙通道亚基-Ca（V）2.2、R-型钙通亚基-Ca（V）2.3、T-型钙通道亚基Ca（V）3.1-3.3这些通道类型，药物开垦方面依然付出了相当大的起劲，存正在调整远景的疾病包含难过、癫痫、感情膺惩、神经退行性疾病。怜惜，与L型通道拮抗剂的环境相反，迄今为止正在开垦这些通道类型拥有调整功用的幼分子拮抗剂方面缺乏胜利。